导语：EULAR 2023精彩直击，回顾JAK抑制剂在RA领域的研究进展。
2023年6月3日，为期4天的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）大会于意大利米兰正式落下帷幕。这场风湿疾病领域的盛事，或在验证临床认知，或在颠覆既有观念，或在完善治疗手段，又或在拔高我们对于风湿性疾病的理解。而这其中的每一个重要研究，都以其独特的姿态，不断推动着风湿疾病管理的进步。
作为风湿免疫领域的常见疾病，类风湿关节炎（RA）一直备受全球关注，其治疗方案也在不断创新。近年来，小分子口服药物JAK抑制剂巴瑞替尼的出现，为RA患者带来了更多的治疗选择。而在本次EULAR大会上，JAK抑制剂巴瑞替尼的多项重磅研究也引起外界热烈讨论。今天，本文将对巴瑞替尼治疗RA的疗效与安全性的相关研究进行细致解读，以期开启RA治疗新视角，为临床带来更多启迪。
岁月筛选，折射疗效，揭秘JAK抑制剂治疗RA的2年实证数据
巴瑞替尼是一种口服选择性JAK1/2抑制剂，此前已获批用于治疗中度至重度活动性RA成年患者。不仅如此，该药物的疗效和安全性也已在前期临床试验中得到验证[1]。在此次EULAR 2023大会上，来自德国柏林的R. Alten与G. R. Burmester教授共同展示了他们所进行的RA-BE-REAL研究成果[2]。
作为一项正在进行的为期3年的多国、前瞻性、观察性研究，RA-BE-REAL研究纳入了首次接受巴瑞替尼2或4mg（队列 A）或任何b/tsDMARD（队列 B）治疗的RA患者。研究的主要终点则是评估在2年内，因任何原因（排除持续反应）导致的治疗终止时间（TTD）；此外，研究还通过对队列 A和队列 B的亚组进行事后分析和描述性分析，观察患者先前的b/tsDMARD使用情况（初治/经治）和年龄情况（<65岁/≥65岁）对治疗终止情况（采用Kaplan-Meier分析和比率）以及疗效[根据临床疾病活动指数（CDAI）的低疾病活动（LDA）和缓解率）的影响，持续时间同样为2年。
该研究共纳入了1008名RA患者，从数值上来看，在接受巴瑞替尼治疗的患者中，单药治疗的比例更高。调查发现，在2年内，在年龄<65岁的b/tsDMARD初治患者中，分别有31.1%、54.7%和47.6%的患者停止接受巴瑞替尼、肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）和非TNFi的治疗，相应地，在年龄≥65岁的b/tsDMARD初治患者中，停药率分别为28.4%、65.6%和44.0%；另外，在年龄<65岁的b/tsDMARD经治患者中，停药率分别为47.9%、59.0%和65.5%，而在年龄≥65岁的b/tsDMARD经治患者中，停药率分别为42.0%、78.3%和66.7%。
图1 年龄<65岁的b/tsDMARD初治患者在2年内的治疗终止时间
表1 基于年龄＜65 岁和≥65 岁的b/tsDMARD 初治和经治患者亚组的基线数据和2年治疗效果a
a并非所有患者都有有效性数据
b平均值±标准差
c n (%)
d n/N (%)
e总共有 65 名患者接受了其他 tsDMARD（每组7-23 名）；由于数量少，这些患者的数据未显示
该研究结果表明，在真实世界中，无论患者之前接受过何种治疗或年龄如何，巴瑞替尼的治疗终止率和疗效在两年内保持一致。这意味着巴瑞替尼在不同患者群体中具有稳定的疗效，并且在长期治疗中可以维持相对较低的治疗终止率。这一结果为临床实践提供了有益的信息，提示巴瑞替尼在实际应用中是一个可靠和有效的治疗选择。然而，临床仍需要进一步的研究来确认这些发现，并评估巴瑞替尼的长期疗效和安全性。
药物博弈，诠释选择，12周试验成果解锁RA治疗新境界
为了控制关节破坏进展，预防身体残疾，EULAR指南建议，RA应以达标治疗（T2T）为目的，如果使用传统合成DMARD（csDMARD）无法实现，则建议对预后因素较差的患者增加TNFi或JAK抑制剂[3]。尽管随机临床试验在理想条件下提供了有关TNFi和JAK抑制剂相对疗效和安全性的重要数据，但这些结果在实际临床实践条件下的推广程度仍存在不确定性。
因此，为了填补这一临床空白，来自荷兰特温特大学的M. O. Voshaar教授与多位专家学者共同进行了一项实用性、多中心、开放标签、非劣效性试验[4]。在该研究中，纳入了未能从csDMARD中获得有效治疗结果的b/tsDMARD初治患者。这些患者符合以下条件：在T2T原则的指导下进行了预先治疗，疾病持续时间不超过5年，并且没有使用b/tsDMARD的禁忌症。
在该研究中，所有患者均进行开放标签治疗，并于研究开始时（基线）和每12周进行一次随访，直至随访结束（48周）。每次随访包括全面的临床评估，并收集包括PROM在内的患者的自我报告问卷。研究主要终点为巴瑞替尼与TNFi在第12周达到ACR50反应的患者比例的非劣效性（NI），如果非劣效性得到证明，则进行优越性测试。针对主要疗效分析，对达到ACR50反应的患者比例进行了比较，并使用Wilson评分法计算了95%的置信区间，巴瑞替尼的非劣效性界值设定为-12%。
本研究共纳入199名患者，其中102名接受TNFi，97名接受巴瑞替尼作为首次治疗方案。在12周时，巴瑞替尼组和TNFi组的患者达到ACR50反应比例的95%置信区间下限均偏离零点的右侧。因此，在主要终点分析中，巴瑞替尼在非劣效性方面优于TNFi，并在统计学上表现出优越性。此外，巴瑞替尼组的患者相较于TNFi组，在12周内实现DAS28缓解（DAS28-CRP <0.6）的比例为74%（p<0.001）
图2 第12周达到ACR50反应的患者比例之间的差异的95%置信区间下限均位于零点右侧
研究结果表明，在真实世界中，针对csDMARD治疗无效的RA患者，巴瑞替尼在12周内表现出非劣效性和优越性。不仅如此，目前研究人员正在进行对次要终点的分析，包括评估疾病活动的其他测量指标、患者报告的结果测量（PROMs）、影像学评估、安全性以及治疗成本等方面。我们也期待这些研究结果能尽早问世，为临床带来更多惊喜。
中国声音，临床见证，JAK抑制剂给出安全管理优质答案
除了治疗效果之外，巴瑞替尼的安全性也是广泛关注的议题。在本次EULAR大会上，由北京协和医院牵头，在国内多家医院共同开展的一项单臂、前瞻性、非干预性上市后安全性研究（PMSS）公布，向外界传达了该小分子药物的中国学术观点[5]。
该项PMSS研究始于2020年7月，共纳入了667例接受巴瑞替尼治疗的RA患者（剂量为每日2mg或/和4mg），并进行了为期24周的随访，评估了安全性和疾病活动度的有效性。安全性分析包括了667名患者，其中82.3%为女性，平均年龄为53.3岁，平均病程为86.9个月。年龄在65岁至75岁之间的患者有106名（15.9%），年龄≥75岁的患者有19名（2.8%），29名患者（4.3%）曾接受过生物制剂治疗。
巴瑞替尼给药方案包括：每天2 mg，n=580（87.0%）；每天4 mg，n=53（7.9%）；每天2/4 mg，n=34（5.1%）。分别有54.3%和35.5%的患者同时使用甲氨蝶呤和来氟米特。期间197名患者（29.5%）退出研究，主要原因是患者自行决定停药（n=101）。
在24周的观察期内，250名患者（37.5%）出现了不良事件（AE），其中28例（4.2%）为严重事件。两名患者（0.3%）死亡，一例死于肺炎，另一例死因不明。严重感染、带状疱疹和肝毒性的发生率分别为0.6%、1.0%和3.4%。但没有患者达到潜在的Hy's法则实验室标准（即谷丙转氨酶/谷草转氨酶≥3倍正常上限和总胆红素≥2倍正常上限）。研究中发现1例恶性肿瘤（甲状腺癌）。未报告静脉血栓栓塞（VTE）或主要心血管不良事件（MACE）的发生。
表2 巴瑞替尼治疗RA患者的安全性总结
小结：
在本次EULAR大会上，JAK抑制剂巴瑞替尼大放异彩，展示出对RA治疗的巨大潜力。这些研究成果为临床实践提供了宝贵的科学基石，也为医生和患者带来了更加丰富的治疗选择。随着进一步的研究和探索，我们有望为RA患者带来更加显著的健康效益与生命活力。