导语：EULAR 2023前沿资讯，RA领域重磅研究公布，精彩热点不容错过
2023年5月31日~6月3日，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）大会在意大利米兰盛大召开。作为风湿免疫领域最为盛大的国际性会议之一，EULAR大会汇集了众多风湿免疫领域的专家学者，不仅为参与者展示和交流领域内最新的学术进展提供了极佳的平台，同时也为广大风湿免疫领域的工作者提供了宝贵的学习机会。
类风湿关节炎（RA）是风湿免疫领域最常见的疾病之一。近年来，全球对该疾病的关注度不断提高，关于该疾病的研究数据可谓层出不穷。在本次会议上，与会专家也从病理诊断、创新药物治疗等层面对RA进行了全方位的探讨。在此，本篇文章将整理本次会议上的前沿讯息，希望与您一起共飨RA最新临床治疗管理方案及前沿进展。
疾病治疗：探索RA新视野，预测生物制剂与tsDMARDs转换新模型
目前临床上有多种治疗方案可供RA患者选择，但由于对治疗反应和失败的预测能力有限，患者和医生常倍感挫败。幸运的是，风湿病学专家在长期的临床护理中一直在收集RA患者和医生的测量数据，而这些数据可以用来预测治疗结果[1]，并指导医生做出明智的临床决策。
在本次EULAR大会上，来自约翰霍普金斯医学院的L. Cappelli教授公布了一项重要的研究成果：该研究基于RA患者就诊时收集的数据，开发了一个易于使用的预测模型，可用于预测患者是否需要在后续的就诊中转换生物制剂，从而帮助医生调整当前的治疗方案[2]。
该研究从CorEvitas注册库中选择了年龄在18岁及以上的成年RA患者。在该研究中，转换生物制剂治疗的患者被纳入实验组，并与未转换生物制剂治疗的对照组进行匹配。随后，研究队列被划分为训练数据集和测试数据集，用于开发和验证预测模型。
所谓转换生物制剂治疗，是指RA患者开始使用生物制剂/tsDMARD，并在治疗过程中接受了至少两次转换前的访视，随后切换到另一种生物制剂/tsDMARD，而这些访视在转换前的2至12个月内进行。相对地，对照组则是指仍在使用当前药物的患者，至少有两次随访记录，并且在下一次就诊中不能出现药物暂停或更换的情况。
考虑到药物类别和先前使用生物制剂的经验，研究人员从初始治疗开始就确定对照组的访问时间，以便在两个月内与实验组的访问时间相匹配。同时，匹配的对照组-实验组访问对被划分为训练集（60％）和测试集（40％）。在训练集中，采用最佳子集回归、套索回归和弹性网络方法来确定最佳的潜在模型。ROC曲线下面积则被用于选择最佳模型，同时将该模型的估计系数应用于测试数据集以预测转换情况。由于疾病活动指标的变化与转换之间存在非线性关系，因此使用线性样条拟合，并在零处设定节点。
该研究共纳入了5050名患者，其中3016名患者用于训练数据集，2034名患者用于测试数据集。这些患者的平均年龄为59.6岁，大部分为女性（79.2%）。此外，在转换或对照访问时，参与研究的RA患者平均病程为12.8年。
最终模型包括按类别划分的既往CDAI（临床疾病活动指数）、既往患者疼痛测量、CDAI 相对于基线的变化、年龄组以及既往生物制剂治疗次数，这些因素与生物治疗转换显著相关（无论是正相关还是负相关）。该模型在训练数据集上的ROC曲线下面积为0.690。随后将该模型应用于测试数据集，发现其性能类似，ROC曲线下面积为0.687（图1）。
图1基于训练数据集估计的模型预测切换概率，并将其应用于测试数据集
该研究的最终结果表明，此简易模型可以预测RA患者更换生物制剂的可能性。同时，这一模型也可以作为一种应用程序，或被整合到电子医疗记录系统中，为临床医生提供更多关于患者治疗轨迹和生物制剂失败可能性的信息。
疾病负担：快速达到低疾病活动度，舒缓RA患者重压
早期RA的达标（T2T）策略旨在实现持续缓解或低疾病活动度，而这二者均与改善临床结果和患者报告结果（PROs）有关。然而，目前尚不清楚在第一年实现持续缓解是否可以改善RA的长期PROs。
为了验证这一想法，在本次EULAR大会上公布的一项研究，旨在探讨在RA被确诊后的第一年，处于持续缓解状态（在6、9和12个月随访时DAS <1.6）、低疾病活动度（在6、9和12个月随访时DAS ≤2.4且不符合持续缓解）或活动状态（在6和9个月、6和12个月或9和12个月时DAS >2.4）的患者，在接下来的1~3年内，其机体功能、健康相关生活质量、疼痛和抑郁之间的关联[3]。
研究纳入了来自tREACH试验中符合2010年或1987年标准的所有RA患者。tREACH是一项多中心、分层、单盲试验，通过采用达标治疗方法以实现低疾病活动度（DAS44 <2.4）。纳入的患者根据其第一年内的DAS44 / ESR-3项（DAS）被分为3组，其中不包括一般健康状况。
与此同时，该研究使用了多种测量工具来评估患者的机体功能、健康相关生活质量、疼痛程度和抑郁状况。其中，健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）用于测量机体功能，36项短期健康调查（SF-36）用于测量健康相关生活质量，Likert 10级评分法用于测量疼痛程度，医院焦虑抑郁量表（HADS）用于测量抑郁状况。另外，还采用线性混合模型，在1~3年的时间内，以性别、初始治疗、DAS和基线PRO评分作为协变量，用于比较随时间变化的PROs。
本研究纳入了304名RA患者（61%为女性），其中有90人（30%）处于持续缓解状态，148人（49%）处于低疾病活动状态，66人（22%）处于活动状态。研究结果表明，与低疾病活动和缓解组相比，活动状态的RA患者更常见于女性（79% vs 65% vs 42%），关节压痛点更多（中位数14个（IQR 9-21）vs 8个（IQR 5-14）vs 5个（IQR 2-10）），并且有着更高的基线DAS得分（平均值为3.6（SD 0.8）vs 3.1（SD 0.8）vs 2.8（SD 0.9））。
在15个月后，所有三组患者的平均DAS<2.4（图2A）。然而，在随访的1~3年中，与其他组相比，处于活动状态的RA患者持续表现出更多的功能受限和疼痛感，分别为低疾病活动组（HAQ-DI方面，β-0.35（95% CI -0.47，-0.23），p<0.001；疼痛方面，β-0.91 （95% CI -1.42，-0.39），p=0.001）和持续缓解组（HAQ-DI方面，β-0.42（95%CI -0.57，-0.28），p<0.001；疼痛方面，β-1.26（95％CI -1.86，-0.66），p<0.001）（图2B-C）。
另外，随着时间的推移，患者的抑郁评分和心理健康状态没有显示出差异。然而，在基线时，相比低疾病活动度组（18%）和持续缓解组（13%）（图2D），活动状态组中有更高比例的RA患者（26%）提示存在抑郁症（HADS>7）。在随访1年和3年后，除了活动状态的患者外，患者HRQoL与荷兰一般人群相当（图2E-F）。
图2（A）DAS-44 3项指标（B）机体功（C）疼痛评分在不同组别中的3年变化情（D）每组抑郁评分>7的患者百分比（E）1年和（F）3年的HRQoL评分
该项研究结果表明，尽管目前临床已采取T2T治疗策略以实现低疾病活动水平，但是在RA诊断后的第一年，如未能达到缓解或低疾病活动状态，可能与持续的功能受损和疼痛相关。这些发现提示我们需要更加重视RA患者早期干预和治疗，以便更好地控制症状并减轻疾病对患者生活质量的影响。
疾病延伸：JAK抑制剂是否能够改善RA患者的疲劳状态？
据报道，有超过一半的的RA患者会出现疲劳症状[4]。通常情况下，疲劳与RA疾病活动并没有明显的相关性[5]。但目前对于治疗RA患者疲劳的数据相对匮乏[5]，因此缓解RA患者的疲劳仍然是一个重要但未被满足的需求。Janus激酶抑制剂（JAKi）是一类用于治疗RA的靶向合成药物，此前在随机对照试验中显示出良好的临床疗效。临床数据表明，JAKi治疗可以改善患者报告的多种结果，其中就包括减轻疲劳症状[6]。
为了进一步明确JAKi治疗对RA患者疲劳症状的改善效果，本次EULAR大会上公布了一项临床调查研究。该研究纳入了被诊断为RA并伴有疲劳症状或有疲劳症状史的患者，评估在接受至少12周的JAKi治疗后，其疲劳症状是否有明显改善。此外，还包括了一个附加问题，评估患者在治疗的最初2周内是否观察到任何改善效果[7]。
该研究纳入了20名存在疲劳症状的RA患者，所有患者均接受至少12周的JAKi治疗，并在常规风湿科门诊检查时接受提问。具体问题包括“在JAKi治疗下，您的疲劳症状是否有‘显著改善’？”；“如果是，这种改善是否在开始JAKi治疗的2周内就出现？调查发现，在这20位患者中，有13人（65％）表示他们的疲劳症状在接受JAKi治疗后“显著改善”。而在这13人中，有7人（54%）表示改善发生在开始JAKi治疗的前两周内。
尽管这项研究存在样本规模较小且方法简单的局限性，但最终的数据表明，RA患者在接受JAKi治疗后的疲劳症状可能会很快得到改善，大多数患者在治疗开始的2周内就能感受到效果。在未来，需要进一步收集更详细的数据（包括定性数据），以支持这项调查的初步发现，并深入探讨JAKi治疗在缓解RA患者疲劳症状方面的作用。
小结：
在本次EULAR 2023大会中，多位专家学者在RA疾病治疗和疾病负担的研究中取得进展，而且在相关前沿研究上也颇有创新，这提示我们RA在全球风湿领域的重视度在不断提升，领域发展欣欣向荣。今天的分享就到这里，敬请期待更多EULAR 2023大会精彩内容！