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导语：IL-17是银屑病的重要驱动因子，同时也是备受关注的银屑病治疗靶点。
2023年10月11日-14日，一年一度的欧洲皮肤病学和性病学学会年会（EADV 2023）于德国柏林隆重召开！银屑病是免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病，以局限或广泛分布的鳞屑性红斑或斑块为主要临床表现，其发病与进展涉及遗传、免疫、环境
等多种因素[1]，一直受到各国皮肤科专家、学者的广泛关注。在今年的EADV上，各国专家就银屑病的病理机制、诊断和治疗提出了诸多新见解，这些新见解将如何影响银屑病治疗？我们一起来看！
- 追本溯源，从机制层面总览银屑病！-
来自美国密歇根大学的皮肤分子免疫学教授Johann E. Gudjonsson博士在今年的EADV上发表了两项重磅演讲——“银屑病发病机制的新见解”和“银屑病亚型发病机制的最新进展”[2-6]。这两项重磅演讲总结并补充了近年来银屑病发病机制领域的最新见解。
Johann E. Gudjonsson教授从银屑病的组织学特征入手，展示了银屑病皮损斑块的组织学特性，他指出，银屑病是一个慢性疾病，在皮损发生之前，患者的皮肤已经发生了显著的变化——由于角质形成细胞拥有大多数致病性细胞因子的受体，因此表皮是银屑病炎症的靶组织。角质形成细胞的细胞增殖增加和分化受损被称为再生成熟过程，正是通过这一过程，患者出现了特征性银屑病皮损表现[2]。
图1：银屑病的临床皮损和组织学特性[3]
银屑病具有显著异质性，因此应该将银屑病视作一整个疾病谱，而非单一病种。尽管各银屑病亚型之间的细微变化尚未探讨清楚，但结合自己多年观察，Johann E. Gudjonsson教授指出，从斑块状银屑病到泛发型脓疱型银屑病，均离不开白介素（IL）-17A与IL-36这两个细胞因子，他们在不同银屑病亚型中分别扮演着重要的角色[4]。“通过IL-17A与IL-36的协同组合，我们可以观察到几乎所有的银屑病亚型都受到他们的调控”Johann E. Gudjonsson教授如是说。
图2：几乎所有的银屑病亚型都受到两个关键细胞因子的介导[3]
其他细胞因子同样参与银屑病的疾病进程，银屑病的皮肤炎症涉及适应性和先天性免疫系统的共同反应。在不同类型的银屑病当中存在三种主要的相互关联的炎症回路： 由 IL-17，IL-23和 CCL20反馈回路驱动的 Th17和 Tc17应答，由浆细胞样树突状细胞驱动的 I 型和 II 型干扰素回路——IFN-γ 分泌 T 细胞（Th1和 Tc1）通过 CXCL9和 CXCL10反馈回路和 IL-36（其活性增加约500倍）和由嗜中性粒细胞趋化因子 CXCL1，CXCL2和 CXCL8（IL-8）驱动的嗜中性粒细胞轴[5]。
图3：银屑病的先天性及适应性免疫进程[3]
不同银屑病亚型的免疫调节存在细微差别。矛盾性银屑病皮损中干扰素（IFN）-A2、IFN-B1、IL-22、IFN-γ显著增高[3，6]；泛发性脓疱型银屑病患者则以中性粒细胞相关免疫反应占优势[3]；肢端银屑病的疾病表型介于脓疱型与非脓疱型之间，但仍以IL-17A与IL-36为主要始动因子[3]。
综合来看，尽管在不同银屑病亚型中扮演的角色不同，但IL-17A与肿瘤坏死因子的协同作用与银屑病的疾病活动度相关[3]。Johann E. Gudjonsson教授总结称：“可以将银屑病定义为以IL-17为中心的疾病，此外，无论是Ⅰ还是Ⅱ型IFN均与银屑病进程相关，但Ⅱ型干扰素（IFN-y）可能有助于放大lL-17炎症，并驱动斑块状银屑病的自身免疫过程。而IL-36是银屑病前馈放大中的作用细胞因子，与病变的严重程度相关。”
图4：IL-17A、TNF、IFN、IL-36共同介导银屑病的表型、疾病活动以及严重程度[3]
-重新理解银屑病复发：皮损不是终点-
复发几乎是所有银屑病患者都需要直面的问题，斯德哥尔摩银屑病随访队列数据表明，大多数银屑病患者在确诊后的10年内的疾病严重程度都会“维持”在中到重度[7]。来自法国贝桑松大学医院的Irène Gallais Sérézal博士解释了这种“维持”。她表示：“维持在中到重度并不意味着患者的病情没有发生变化，我们可以在大多数患者身上看到复发与缓解交织的病理进程[8]。”
图5：确诊患者的疾病严重度大多维持在中到重度，且呈现复发-缓解的交替波动[8]
Irène Gallais Sérézal博士表示，临床医生应该从皮肤病理学的角度重新认识复发——复发并不意味着皮损的发作，而应该被看作长期的、炎症性的病理进程[8]，没有皮损并不意味着不存在炎症，唯有打破存在于患者皮肤中的炎症联级反应及其导致的皮损病理改变，才能阻断复发[8]。
图6：打破复发循环的关键是阻断皮损病理学改变[8]
此外，Irène Gallais Sérézal博士还谈到了另一个概念——分子瘢痕。分子瘢痕指的是皮损清除后仍然停留在真皮和表皮层的免疫细胞群和分子层面的变化所共同构成的炎症泛化集群。在这个集群中包含组织驻留记忆T细胞、调节性T胞、树突状细胞、朗格汉斯细胞[9]。
Irène Gallais Sérézal博士重点强调了组织驻留记忆T细胞在银屑病复发中的作用。组织驻留记忆T细胞可以在识别各种抗原或细胞因子/趋化因子后被激活，导致治疗后特征性的复发[9]。在银屑病患者的皮肤中，组织驻留记忆T细胞由 CD8 和 CD4 组成，可增加 IL-17A、IL-22 和 IFN-γ（炎性细胞因子）的表达，这些细胞因子在斑块状银屑病的发病机制中至关重要[9]。Irène Gallais Sérézal博士指出，T细胞是皮肤分子瘢痕记忆的一部分，但现有的证据还不能完全阐明T细胞与复发之间的因果关系[8]。
除了T细胞外、朗格汉斯细胞、角质形成细胞、成纤维细胞等皮肤中的重要结构或功能细胞均参与了银屑病的皮损进程[8]，我们不禁需要思考——是否存在某种策略能够同时作用于他们，阻断皮损呢？
图7：多种细胞参与皮损的发作与复发[8]
Irène Gallais Sérézal博士给出的答案是：“目前还没有完全统一的抑制复发的治疗策略，但我们已经关注到了一些具有希望的靶点。”Irène Gallais Sérézal博士表示，IL-17A是重要的银屑病驱动因子，多个涉及皮损的细胞进程中都有它的身影[10]。
图8： IL-17A在银屑病皮损中是重要的驱动因子[8]
-通过疾病修饰实现长期缓解，我们达到目标了吗？-
通过Johann E. Gudjonsson教授和Irène Gallais Sérézal博士的剖析，不难看出学界对银屑病的理解正在越来越深入，随着这些理解的深入，银屑病的治疗体系也从关注皮损转换到关注炎症进程，但这似乎并不是银屑病治疗的终点。
近年来，疾病修饰的概念逐渐受到关注，疾病修饰指的是通过治疗干预影响/改变自然病程，以尽可能实现仅维持较低治疗或不需要治疗的疾病完全缓解。在EADV 2023上，来自瑞士洛桑大学医院的Curdin Conrad教授从疾病修饰的角度探讨了银屑病治疗的新方向。
Curdin Conrad教授指出，成人皮肤中含有200亿个T细胞，而皮肤是组织驻留T细胞最大的储存库之一，而银屑病的复发与T细胞息息相关——在皮损治愈后，富集在皮肤中的IL-17等细胞因子依然存在，经由遗传、免疫及外界环境因素等始动环节的触发，表皮T细胞会再次激活，同时循环中的T细胞也会被募集到相应区域，这也是导致银屑病皮损原位复发的原因之一[11]。
图9：银屑病复发与皮损部位富集的细胞因子和记忆T细胞相关[11]
除了T 细胞外，内皮细胞、上皮细胞、角质形成细胞等参与构成皮肤屏障的细胞也会对病变和炎症产生记忆，这种记忆是通过病变部位细胞的DNA甲基化来完成的，甲基化的DNA会改变细胞的蛋白表达，使得细胞本身具有对刺激的“易感性”[11]。
图10：银屑病皮损部位的表观遗传变化示意图[11]
有研究对新发（≤1年）和长病程（≥5年）银屑病患者的皮肤组织病理活检的DNA甲基化程度进行了对比，其结果显示，病程更长的患者队列DNA甲基化积蓄越严重，越难以清除[11]。
简单来说，银屑病皮损部位在首次发生病变后已经形成了所谓的病变记忆，这种记忆包含T细胞记忆和参与皮肤构成的功能细胞的炎症记忆[11]。根据这一理论，Curdin Conrad教授提供了两个疾病修饰的思路：减少皮肤常驻记忆T细胞数量和改变慢性银屑病的表观遗传组织记忆[11]。
现有研究显示，阻断IL-23可减少皮肤中的常驻记忆T细胞，从而减少外部环境刺激或内部炎症对皮损部位的T细胞异常激活，从而阻断复发进程或病情进展[11]。此外，IL-17是银屑病的核心细胞因子，而产生IL-17的记忆T细胞除了会出现在已经发生皮损的位置之外，还会在健康皮肤中聚集，从而诱发新发的银屑病皮损[11]。
总结现有的疾病修饰治疗证据，Curdin Conrad教授表示，疾病修饰的思路对于达成银屑病长期缓解的最终目标具有重要的意义，同时，病程越长的患者可能越难获得疾病修饰的疗效，这提示临床诊疗中应该尽早启动疾病修饰治疗，从而达到延缓/阻止疾病进展甚至逆转疾病的目标。
总结：
随着对疾病认识的不断深入，银屑病已经不能单纯作为一种皮肤疾病看待。在今年的EADV大会上，IL-17再次被明确为银屑病的核心细胞因子，并且通过与TNF、IFN、IL-36等细胞因子的协同作用在不同类型银屑病的发病中扮演重要角色。在近年来备受学界关注的银屑病复发预防和疾病修饰治疗中，靶向IL-17的治疗策略也显示出其治疗潜力，尽管相关证据尚有不足，但随着相关临床研究的广泛开展，曙光似乎已经遥遥可见。
参考文献
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[3] Johann E. Gudjonsson, presentation at EADV 2023. New Insights in the Pathogenesis of Psoriasis , 11 Oct, 14:35 - 14:55 CST. https://eadv-virtual-lms.m-anage.com/eadv/eadvcongress2023/en-GB/presentation/40628.
[4] Pfaff CM, Marquardt Y, Fietkau K, Baron JM, Lüscher B. The psoriasis-associated IL-17A induces and cooperates with IL-36 cytokines to control keratinocyte differentiation and function. Sci Rep. 2017 Nov 15;7(1):15631. doi: 10.1038/s41598-017-15892-7.
[5] Griffiths, C. E. M., Armstrong, A. W., Gudjonsson, J. E., & Barker, J. N. W. N. (2021). Psoriasis. The Lancet, 397(10281), 1301–1315. doi:10.1016/s0140-6736(20)32549-6
[6] Conrad C, Di Domizio J, Mylonas A, Belkhodja C, Demaria O, Navarini AA, Lapointe AK, French LE, Vernez M, Gilliet M. TNF blockade induces a dysregulated type I interferon response without autoimmunity in paradoxical psoriasis. Nat Commun. 2018 Jan 2;9(1):25. doi: 10.1038/s41467-017-02466-4. PMID: 29295985; PMCID: PMC5750213.
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[8] Irène Gallais Sérézal. presentation at EADV 2023. New Understandings of Disease Relapse and Progression, 11 Oct, 15:35 - 15:55 CST. https://eadv-virtual-lms.m-anage.com/eadv/eadvcongress2023/en-GB/presentation/40631.
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[11] Curdin Conrad, presentation at EADV 2023. Long-term remissions through disease modification: are we there yet? 11 Oct, 21:15 - 21:35 CST. https://eadv-virtual-lms.m-anage.com/eadv/eadvcongress2023/en-GB/presentation/38557.
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