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2024 年 6 月 12 日至 6 月 15 日，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会在奥地利维也纳盛大召开！大会汇聚全球风湿病学领域专家学者，传递最新研究进展，共议未来探索方向。类风湿关节炎（RA）是风湿免疫科常见疾病，也是历届 EULAR 年会的热议焦点之一。2024 EULAR 年会， RA 领域前沿进展依然备受瞩目。
「JAK - POT」最新研究结果出炉：JAK 抑制剂并未增加任何感染或严重感染风险
JAK 抑制剂的安全性，尤其是感染风险，是 RA 患者极为关注的问题。ORAL Surveillance 研究显示，托法替布的机会性感染和带状疱疹发生率高于 TNF 抑制剂[1]。然而，关于真实世界中感染的发生率和严重程度仍需要进一步探索。
来自 JAK-POT 研究的最新数据评估了与生物制剂改善病情抗风湿病药物（bDMARDs）相比，接受 JAK 抑制剂治疗的 RA 患者感染（任何感染和严重感染）和带状疱疹的发生率[2]。
JAK-POT 是一项大型多国真实世界研究，此处报告了来自欧洲和魁北克 14 个登记中心 36838 例接受 JAK 抑制剂、TNF 抑制剂或其他作用机制（OMA） bDMARDs 的 RA 患者数据。研究结果包括所有感染、严重感染（需要住院、静脉治疗或导致死亡）、所有感染（不包括带状疱疹）和带状疱疹的发生率（IR，每 100 患者年）。与治疗相关的感染统计至治疗结束后 3 个月内或失访、死亡或研究结束。
表 1：患者基线特征
平均随访 2.8 年，共报告 7070 例感染事件，其中 1379 例严重感染，352 例带状疱疹感染。TNF 抑制剂的粗感染率（7.0/100 患者年）低于 JAK 抑制剂（9.0/100 患者年）和OMA（10.6/100 患者年）。调整后泊松回归分析发现，JAK 抑制剂与 TNF 抑制剂任何感染（调整后发生率比 [aIRR] = 1.13，95%CI：0.91，1.40）和严重感染（aIRR = 0.99，95%CI：0.71，1.39）的发生率均无显著差异。然而，与 TNF 抑制剂相比，OMA 任何感染的发生率更高（aIRR = 1.20，95%CI：1.09，1.32）。此外，与 TNF 抑制剂相比，JAK 抑制剂带状疱疹的发生率显著更高（aIRR = 2.27，95%CI：1.71，3.02），但 OMA 的带状疱疹发生率与 TNF 抑制剂无显著差异（aIRR = 1.07，95%CI：0.74，1.55）。
图 1：调整后发生率比（aIRR）
JAK-POT 研究最新结果显示，与 TNF 抑制剂相比，JAK 抑制剂并未增加 RA 患者发生任何感染或严重感染的风险，反而是 OMA 感染风险增加。然而，与 TNF 抑制剂相比，接受 JAK 抑制剂治疗的患者带状疱疹发生率显著升高。预期的亚组分析将侧重于高危人群、特定药物和感染类型以指导治疗选择。
bDMARDs or JAK 抑制剂，哪种更适合难治性类风湿关节炎？
2021 年 EULAR 指南将难治性类风湿关节炎（D2TRA）定义为：传统合成 DMARDs（csDMARDs）治疗失败后（除非有禁忌证）使用 ≥ 2 种作用机制不同的生物制剂/靶向合成 DMARDs 治疗失败；并且存在提示疾病活动性/进行性的临床表现；同时风湿免疫科医生和（或）患者认为对症状和（或）体征管理存在困难[3]。
更换至生物制剂（BIO）或 JAK 抑制剂（JAKi），哪种治疗模式更适合 D2TRA？为了回答这一问题，来自日本的研究团队开展了一项单中心队列研究[4]。截至 2022 年 9 月，共纳入 185 例 D2TRA 患者，根据更换后的 BIO / JAKi 分为 TNF 抑制剂（TNFi；n = 20）、IL-6 抑制剂（IL6i；n = 32）、阿巴西普（ABT；n = 29）、JAK 抑制剂（JAKi；n = 104）。评估指标包括 52 周临床特征、疗效和药物留存率。
患者平均年龄 62.9 岁，调整方案时（基线）病程为 16.1 年。基线时，甲氨蝶呤（MTX）使用率分别为 85%、38%、48% 和 46%；糖皮质激素使用率分别为 45%、66%、55% 和 34%；TNFi、IL6i、ABT、JAKi 组既往 BIO / JAKi 治疗数分别为 3.4、2.9、2.7 和 4.0。52 周时，更换后 BIO / JAKi 的药物留存率分别为 60.0%、56.3%、51.7% 和 48.1%。52 周时，各组 DAS28-ESR 分别从 5.66 降至 4.37、5.19 降至 2.78、4.62 降至 4.13、4.72 降至 3.98，CDAI 分别从 27.3 降至 12.7、22.1 降至 10.5、19.2 降至 13.6、20.0 降至 12.2，MMP3 分别从 185.3 降至 119.0、365.6 降至 137.8、172.3 降至 141.7、287.5 降至 110.6。IL6i 和 JAKi 尤其能改善 MMP3 和 CRP，而 TNFi 则在 52 周期间改善了 CDAI。
转换 BIO/JAKi 可改善 D2TRA 患者疾病活动度，无论其作用模式如何，对 D2TRA 患者均有效。
RA 前沿进展：What is New in Rheumatoid Arthritis？
在「How to treat（HOT）--Rheumatoid Arthritis 」环节，来自格拉斯哥大学的 Iain B. McInnes 教授以「What is New in Rheumatoid Arthritis」为题[5]，回顾了过去一年中 RA 诊断和治疗领域取得的最新进展，并对未来发展方向进行了展望。
报告围绕三方面展开，分别为 RA 发病机制和流行病学，RA 临床试验和其他数据以及 RA 的多病共病。
· RA 发病率升高，发病机制逐渐清晰
流行病学方面，基于英国临床实践研究数据链（CPRD）的数据显示，过去 20 年间，自身免疫性疾病的年龄和性别标准化发病率增加，其中 RA 的发病率比（IRR，2017-2019 vs 2000-2002）为 1.64。按社会经济五分位数划分的发病率数据显示，越贫困的社会经济群体有更高的 RA 发病率[5、6]。
发病机制方面，「二次打击」学说解释了 RA 免疫耐受破坏和慢性滑膜炎的免疫机制[5、7]。哈佛医学院团队构建了全面的 RA 滑膜组织单细胞图谱，并将其分层为 6 个细胞型丰度表型（CTAPs），用以预测治疗反应，为未来 RA 靶向治疗开发提供了新思路[5、8]。还有研究团队通过空间转录组学分析显示 8 个离散的滑膜微环境，揭露活动性和缓解性 RA 不同表型差异[5]。
· 指南更新，疾病管理有章可循；策略升级，治疗方案推陈出新
关于指南
《EULAR 关于合成和生物 DMARDs 治疗 RA 管理指南：2022 年更新》[9]以及《2023 年 EULAR 关于炎症性风湿和肌肉骨骼疾病疲劳管理建议》[10]等多项指南相继发布，助力 RA 疾病管理。
关于临床前 RA
RA 不同的临床前阶段，与遗传风险、生活方式风险因素、自身抗体的发展和临床诊断前的非特异性症状相对应[5、11]。近年来，围绕 RA 高危人群和药物预防开展了许多研究。此处重点关注 ARIAA 研究[12]和 APIPPRA 研究[13]，结果同期发布于《THE LANCET》。APIPPRA 研究结果提示，阿巴西普治疗 RA 高危人群（ACPA、RF 阳性且伴有炎症性关节疼痛） 12 个月可减少 RA 进展。针对 RA 高危人群的治疗干预是可行的，具有可接受的安全性[5、13]。ARIAA 研究结果提示，阿巴西普治疗 6 个月可减轻 MRI 炎症和临床症状，并且降低高危人群发展为 RA 的风险，干预效果在 1 年的无药观察阶段仍持续[5、12]。
关于药物减停
ARCTIC REWIND 研究 3 年结果显示，与稳定剂量相比，两种 csDMARDs 减停策略（剂量减半 & 剂量减半并在 1 年后停药）均与显著降低的无复发生存率相关，未达到预设的非劣效性。然而，相当部分患者实现无药缓解，需要进一步探索获益亚组人群特征[5、14]。ARCTIC REWIND TNFi 研究显示，缓解 ≥ 1 年的 RA 患者逐渐减停 TNFi 后复发率增加，但大多数可以在恢复全剂量治疗后再次实现疾病缓解[5、15]。而ADDORA-LOW 研究则证实，以 2 mg/L 药物水平为目标的治疗药物监测减量策略在疾病活动性和复发次数方面不劣于 5 mg/L 目标水平，为药物减停策略提供了新思路，即通过生物制剂滴定策略达到最小剂量和最大疗效[5、16]。
关于治疗药物选择
NORD-STAR 研究提示，对于早期 RA，与积极的常规疗法相比，阿巴西普和培塞利珠单抗的临床缓解率更高，而托珠单抗的临床缓解率无显著差异；放射学进展率较低，且不同疗法的进展率相似[5、17]。早期 RA 一线治疗仍需进一步探索。IMAGINE-RA 研究探索了与传统基于临床的 T2T 策略相比，MRI 联合临床的 T2T 策略对实现 DAS28-CRP 缓解和避免影像学进展的长期影响，但2 年数据并未收获阳性结果[5、18]。
· 补阙拾遗，RA 多病/共病管理吸引全球目光
RA 患者常合并多种慢性疾病，并且这些疾病可能互相影响，形成独特的多重共病网络，最终导致更差的治疗应答、更差的生活质量以及更短的预期寿命等系列不良结局[5、19]。
· 大多数慢性疾病在不同程度上由过度肥胖引起或加重，治疗慢性疾病而不解决过度肥胖会促进多种疾病发生发展[20]。肥胖与早期 RA 更差的治疗应答密切相关，在治疗早期针对过度肥胖进行研究干预具有重要意义[20、21]。研究发现，为期 16 周的「Plants for Joints（PFJ）」的多学科生活方式干预可以显著降低疾病活动，改善中低度疾病活动 RA 患者代谢状况[22]。
· 心血管疾病仍然是 RA 的重要合并症，与 RA 疾病活动度和心血管疾病相关的生物标志物可预测心血管疾病风险（动脉炎症）。将血清淀粉样蛋白 A、C 反应蛋白、可溶性肿瘤坏死因子受体 1、脂联素、YKL-40 和骨保护素添加到临床预测评分变量中可提高预测价值[23]。
· 根据合并症对 RA 患者进行分层（合并症较少；患有 5 种或更多合并症以及高抑郁和肥胖患病率的患者；10 种或更多合并症的老年患者；其他），疗效最好的一组患者心血管风险因素和心血管事件发生率低于无 RA 同龄人，达到缓解可能性高于其他 RA 患者[24]。合并症模式可能是摆脱RA预后「一刀切 」观点的关键所在[24]。
小结：
RA 疾病管理涵盖多个方面，在风湿病学快速发展 20 余年后仍留有许多未满足的需求，包括潜在的发病机制未充分阐明，RA 的免疫进化以及 RA 管理策略的革新。尽管征服 RA 道阻且长，但未来依然可期。以 McInnes IB 教授在报告中引用的大卫·鲍伊名言作为结尾：「明天属于那些能听到它到来的人」[5]。
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*本文仅供医疗卫生等专业人士参考